最新研究：胆汁酸可能通过肠道菌群转化，调节免疫与炎症

       一、研究发现胆汁酸调节炎症

　　两项均在小鼠中进行的研究结果表明，胆汁酸可促进参与调节炎症并与肠道炎症状况相关的几种类型的T细胞的分化和活性，他们还揭示了肠道微生物对于将胆汁酸转化为免疫信号分子至关重要。

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　　这项工作提出了调节肠道炎症的可能治疗途径，这一过程是自身免疫疾病（例如炎症性肠病）发展的基础，通常被称为IBD。

　　二、胆汁酸通过与肠道中的免疫细胞相互作用来发挥其免疫调节作用

　　由免疫学家Jun Huh领导的第一项研究于11月27日发表在《自然》杂志上，揭示了胆汁酸通过与肠道中的免疫细胞相互作用来发挥其免疫调节作用。一旦胆汁酸离开胆囊并完成其溶解脂肪的作用，它们就会沿着消化道进入消化道，在那里肠道细菌将它们修饰成免疫调节分子。然后，修饰的胆汁酸激活两类免疫细胞：调节性T细胞（Tregs）和效应物辅助性T细胞，特别是Th17，它们各自通过抑制或促进炎症来调节免疫应答。

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　　在正常情况下，促炎性Th17细胞和抗炎性Treg细胞的水平相互平衡，从而在不引起过多破坏组织的炎症的情况下，保持了一定程度的针对病原体的保护，这些细胞在肠道感染中起关键作用。Th17细胞点燃炎症以平息感染，而威胁消除后，Tregs抑制炎症。不受限制的Th17活性还可以导致异常炎症，从而促进自身免疫性疾病并损害肠道。

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　　在他们的实验中，研究人员使用了未分化的或幼稚的小鼠T细胞，一次将其暴露于多种胆汁酸代谢产物中。实验表明，两个单独的胆汁酸分子对T细胞产生不同的作用-一个分子促进Treg分化，而另一个分子抑制Th17细胞分化。当研究人员将每种分子施用于小鼠时，他们观察到动物的Th17和Treg细胞相应地下降和上升。此外，研究人员发现人类粪便中也存在这两种胆汁酸副产物，包括IBD患者的粪便-这一发现表明人类体内也存在相同的机制。

　　“我们的发现确定了肠道免疫的重要调节机制，表明肠道中的微生物可以修饰胆汁酸并将其转变为炎症调节剂。”

　　HMS Blavatnik研究所免疫学助理教授Jun Huh

　　如果在进一步的研究中得到证实，则该结果可为靶向Treg和Th17细胞的小分子疗法的开发提供信息，以控制炎症并治疗影响肠道的自身免疫性疾病。

　　三、肠道微生物和饮食可以协同作用影响免疫T细胞

　　第二项研究于12月25日在《自然》杂志上发表，由丹尼斯·卡斯珀（Dennis Kasper）领导，重点研究了由于暴露于肠道微生物而在结肠中产生的抑制炎症的调节性T细胞或Treg的子集。相反，大多数其他免疫细胞起源于胸腺。

　　结肠调节性T细胞（结肠Tregs）水平低与自身免疫性疾病（如IBD和克罗恩氏病）的发展有关。

　　卡斯珀（Kasper）的实验表明，肠道微生物和饮食可以协同作用来修饰胆汁酸，进而影响小鼠结肠Treg的水平。他们还表明，由于缺乏胆汁酸或胆汁酸传感器不足而诱导的Treg细胞水平低下，使动物易于发展为炎症性结肠炎-一种类似于人IBD的疾病。

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　　四、肠道微生物和食物来源的胆汁酸都需要调节免疫细胞水平

　　为了检验肠道细菌将对食物产生的源自食物的胆汁酸转化为免疫信号分子的假设，研究人员沉默了各种肠道微生物中的胆汁酸转化基因，然后将经过修饰和未经修饰的微生物都放入了专门饲养的无菌的小鼠体内，没有胆汁酸转化基因的微生物占据的动物的Treg细胞水平明显降低。然后，研究人员用营养丰富的食物或少量食物喂养动物。

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　　与进食丰富食物的小鼠相比，肠道中微生物种群正常的少量食物的动物，其结肠Tregs水平和胆汁酸水平较低。然而，具有无菌肠道的动物接受丰富的食物后，其Treg细胞水平也较低-这一发现表明，肠道微生物和食物来源的胆汁酸都需要调节免疫细胞水平。

　　五、胆汁酸在Treg调节、肠道炎症和结肠炎风险中起关键作用

　　为了测试胆汁酸是否直接参与免疫细胞的调节，研究人员随后将各种胆汁酸分子与Treg细胞水平低且饮食少的动物的饮用水混合。几周后，这些动物的炎症抑制Treg细胞水平增加。

　　在最后一步，研究人员给三组小鼠合成了一种诱导结肠炎的化合物。一组接受最低限度的饮食，另一组获得营养丰富的膳食，第三组获得最低限度的食物并喝水并补充胆汁酸分子。如预期的那样，仅饲喂少量饮食而不添加胆汁酸分子的小鼠发展为结肠炎。实验证实胆汁酸在Treg调节，肠道炎症和结肠炎风险中起关键作用。

　　六、肠道细菌作为调节疾病风险的一种方法是合理的

　　HMS Blavatnik研究所免疫学教授卡斯珀说：“我们的研究结果表明，肠道微生物、胆汁酸和免疫系统之间存在着三重相互作用。重要的是，我们的工作表明，考虑利用某些肠道细菌作为调节疾病风险的一种方法是合理的。”